注册制下生物医药行业公司IPO审核要点

2022-05-16

编者按：注册制改革推行两周年有余，资本市场的市场化和法治化不断完善，有效地推进了我国资本市场板块的构建和发展。2022年3月5日，国务院发布《政府工作报告》，就推进资本市场重点改革作出进一步部署，提出“全面实行股票发行注册制，促进资本市场平稳健康发展”的发展改革要点。在新的时代背景下，注册制改革已成为我国资本市场全面深化改革的关键和必然趋势。现阶段科创板及创业板的注册制实行中已有充分案例借以参考研究，本团队将聚焦生物医药、新材料、半导体、智能制造等热点行业的IPO审核要点推出系列文章，本文为系列文章的第一篇。

前言：

根据十四五产业规划，生物医药行业属于国家重点发展的行业领域，其细分领域包括生物制品、化学药、医疗设备与器械及相关技术服务。截至2022年5月1日，各板块生物医药上市公司共计456家，其中主板上市公司235家，创业板119家，科创板92家，北交所10家。2019年3月1日，《科创板上市规则》明确指出“重点支持包括生物医药在内的高新技术产业和战略性新兴产业，支持拥有关键核心技术、市场认可度高的科技创新企业上市融资科创板，支持尚未盈利的生物医药企业上市”。由于制药企业的大量研发投入特性契合科创板定位，2019年6月科创板正式开板后，成为大量制药企业上市的首选，近几年科创板生物医药上市企业数量增幅远高于其他板块。科创板高市值企业主要集中于生物制品、化学制药等行业，如百济神州、君实生物、东方生物、康希诺等。创业板高市值企业主要集中于医疗器械、医疗服务行业，目前已有爱尔眼科、迈瑞医疗、乐普医疗、健帆生物、欧普视康等在注册制前上市的医疗器械及医疗服务行业龙头，爱美克、义翘神州、兰卫医学、康泰医学等注册制后上市的医疗服务或医疗器械企业。

本篇文章将生物医药行业细分为制药、医药研发外包、医疗器械、医疗服务四个大类，关注这四大类行业近几年的行业动向与政策及相关产品或服务的特性，聚焦除常规的核心技术、商业贿赂、CRO、资质证照、知识产权以外的审核问答重点，例如疫苗案件引发的产品安全方面的规制、创新药普遍面临的研发风险、仿制药的一致性评价要求、医疗器械行业的联动销售问题及医疗服务行业的管理模式问题，以提供更全面的行业视角。

一、制药

制药行业可以细分为生物制品、化学原料药及制剂等，根据来源又可以划分为原研药与仿制药。原研药指已于境内或境外研发上市的药品，仿制药指与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。创新药指境内外均未上市，含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。本文重点选取疫苗、创新药及仿制药等关注度较高的三类药品进行分析讨论。

（一）疫苗

疫苗属于预防性生物制品，直接作用于健康人体，用于预防、控制疾病的发生、流行，关系公共卫生安全，其产品质量尤为重要。国家针对疫苗全流通过程，从研发、注册、生产、生产批签发、流通、异常反应处理环节制定了一系列的法律法规。

1.产品质量

2018年7月，因长春长生在冻干人用狂犬病疫苗生产过程中存在记录造假等行为，严重违反《药品生产质量管理规范》，造成恶劣的社会影响，促使了国家进一步完善疫苗管理制度。2019年6月29日，《疫苗管理法》出台，是我国第一部专门针对疫苗的法律，对疫苗产品质量、疫苗产品全生命周期质量管理、疫苗企业生产和经营质量管理体系等方面提出了更高的要求。百克生物（688276）、成大生物（688739）均被问询有关产品质量问题，相关问询如下：

(1)报告期内发行人产品的批签发情况，是否存在未通过批签发的情形，及其具体原因、整改措施，对发行人的影响；

(2)是否发生过由于产品质量或接种者接种疫苗导致的安全事故，导致事故的主要原因及判定依据，发行人是否存在由于疫苗质量、安全性问题而被相关主管部门处罚、或产品被召回的情形；

(3)是否有关于公司疫苗产品的处罚或负面报道；是否发生过客户向发行人产品质量进行追溯或赔偿的情形，该情形的具体情况、赔付金额，对发行人的影响；发行人关于此类赔付事故的内控机制建设情况；

(4)发行人飞行检查的情况及其检查结果，是否被处罚，是否存在安全生产经营的风险；

(5)发行人异常反应补偿机制的建设情况；发行人产品出现异常反应的具体情况，事件次数、事件级别，是否符合相关规定，是否具有合理性，是否因此受到处罚。

2.产品流通

2016年3月，山东非法经营疫苗案件曝光，25种儿童、成人用的二类疫苗未经严格冷链存储运输被销往24个省市。2016年4月，监管层迅速出台了《关于修改〈疫苗流通和预防接种管理条例〉的决定》，规定二类疫苗批发企业不能再经营疫苗，要求接种单位做到“票、账、货、款”一致（即“疫苗一票制”）；强化疫苗全程冷链储存、运输管理制度，并建立全程追溯系统；针对违法行为加大处罚及问责力度。但因药企配送能力滞后于政策要求，各地均出现了疫苗短缺的情况。

2017年1月，国务院办公厅发布《关于进一步加强疫苗流通和预防接种管理工作的意见》，提出加强疫苗冷链配送管理，允许疫苗生产企业采取“干线运输+区域仓储+区域配送”的分段接力方式配送疫苗；规范疫苗集中采购工作，要求各地区尽快将疫苗纳入省级公共资源交易平台，按照公开透明、竞争择优、公平交易的原则实行网上集中采购。

大成生物（688739）被问询：

（1）疫苗一票制对疫苗行业的影响，公司是否已全面执行一票制。

金迪克（688670）问询则重点关注了集中采购的具体执行流程，相关问询如下：

（1）省级公共资源交易平台招标，县级疾病预防控制机构采购的具体运行模式；

（2）省级平台招标对入围企业数量、销售单价和采购数量的确定情况，公司在各省、自治区、直辖市的中标情况；

（3）县级疾病预防控制机构采购模式，采用招投标的比例，产品销售价格确认机制。

（二）创新药

我国制药企业起步较晚，经历了从原料药到仿制药，从仿制药到创新药的发展历程。目前，创新药仍处于初步发展阶段，创新药普遍存在研发投入高、研发风险大的特点。

1.GMP认证

根据《中华人民共和国药品管理法》（2019年修订）及《关于贯彻实施<中华人民共和国药品管理法>有关事项的公告》（2019年第103号公告）的规定，自2019年12月1日起，取消药品GMP、GSP认证，不再受理GMP、GSP认证申请，不再发放药品GMP、GSP证书。2019年12月1日以前受理的认证申请，按照原药品GMP、GSP认证有关规定办理。2019年12月1日前完成现场检查并符合要求的，发放药品GMP、GSP证书。凡现行法规要求进行现场检查的，2019年12月1日后应当继续开展现场检查，并将现场检查结果通知企业；检查不符合要求的，按照规定依法予以处理。该规定旨在加强事中事后监管以及全面提高对药物非临床研究及临床试验的要求，推行上市许可持有人及药品追溯制度，且虽然取消了GMP和GSP的认证要求，药品生产、经营企业仍应当遵循GMP和GSP规定的相关规定。

键凯科技（688356）、君实生物（688180）、吉贝尔（688566）有关经营资质相关反馈问答中提及取消GMP、GSP认证的相关情况，悦康药业（688658）被问询取消GMP\GSP认证对行业的影响，具体问题如下：

（1）取消GMP、GSP认证对发行人所处细分行业的影响，对于该类药品生产的环境控制、设备验证、工艺流程、现场管理以及质量控制等要求是否发生改变及其影响，GMP、GSP认证是否由新型规范性要求替代；

2.研发风险

创新药研发需要投入大量资本人力，而从前期研发方向的选定、中期研发成果的取得到后期专利申请及专利保护问题以及市场推广问题均存在较高的风险。相关创新药企业问询过程中有关研发能力和市场推广能力的问题受到关注。

吉贝尔（688566）在研创新药品的预计平均研发投入约为1.15亿元，而国内药企新药研发的平均投入约为3.5亿元，其研发项目主要采取合作研发模式，项目研发前期仅需向合作方支付基础研究经费，发行人研发的主要投入在临床研究阶段，以及产品上市后与合作方进行收益分成。问询过程中研发投入和研发模式问题受到关注：

（1）说明上述在研药品均为化药一类新药且国内目前同类产品尚无创新药的依据，并列表说明发行人在研药品国内同类产品的情况（包括已批准上市和已进入临床试验阶段的），包括但不限于公司名称、产品名称、批准上市或临床试验的时间、临床试验阶段、目前国内市场份额、与发行人在研药品相比的优劣势等，分析估算上述在研药品如果研发成功预期可为发行人带来的收入规模及达到相应收入规模的时间；

（2）说明在研创新药品预计研发投入远低于行业平均水平的原因、问询函回复中预计研发资金总额是否涵盖了产品上市后对合作方的收益分成；

（3）说明发行人的合作研发模式是否符合行业惯例、是否具备稳定性和可持续性、发行人为保证合作研发项目稳定可持续所采取的主要措施，分析说明如合作研发方终止合作或转与第三方合作是否会对发行人的研发及生产经营产生重大不利影响。

南新制药（688189）同时生产创新药、仿制药，主营业务收入主要来源于仿制药，其定位“以创新药研发为核心的创新型制药企业”被质疑，相关问询如下：

（1）结合主要在售产品情况和创新药的技术来源，说明招股说明书关于公司为“以创新药研发为核心的创新型制药企业”的信息披露是否符合发行人实际情况，是否存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏；

（2）结合创新药产品的技术引进情况，补充披露发行人是否具有创新药的研发能力，是否掌握关键核心技术；

（3）结合仿制药产品来自企业收购的情况，补充披露发行人是否具有仿制药的研发能力，是否掌握关键核心技术；

（4）结合报告期内发行人核心技术产品收入占主营业务收入的比例，补充披露发行人是否主要依靠核心技术开展生产经营；

（5）发行人现有核心技术中能够衡量发行人核心竞争力或技术实力的关键指标、具体表征及与可比公司的比较情况等，发行人应使用易于投资者理解的语言及数据充分分析其核心技术的先进性，在境内与境外发展水平中所处的位置；

（6）结合研发管理情况、研发人员数量、研发团队构成、董事高管核心研发人员背景情况、研发投入情况、研发设备情况、技术储备情况等，补充披露发行人现有研发体系是否具备持续创新能力或发行人技术持续创新的机制，相关人员是否具备带领公司进行创新药研发的能力，在研项目的主要方向及应用前景，技术储备及技术创新的具体安排；

（7）补充披露发行人主要产品中应用的核心技术来自于自主研发、合作研发还是外部采购；

（8）补充披露获得的专业资质和重要奖项，核心技术人员研究的主要成果及获得的奖项、科研资金的投入情况、取得的研发进展及其成果等。

君实生物（688180）共4款产品于2019年上半年进入商业化阶段，其在问询中受到关于市场推广能力的问题受到关注：

（1）中国市场进入商业化阶段的4款PD-1产品的具体情况，包括但不限于定价、用法用量、月治疗费用、PAP方案、PAP后价格等，补充披露特瑞普利的商业化前景、市场定位及市场竞争力；

（2）发行人销售团队建设、市场推广方案等商业化情况，发行人是否具备商业化推广创新药物的能力，是否已经或计划与其他第三方合作开展商业化；

（3）发行人已上市及在研主要药品同一靶点的药物数量，发行人产品在同一靶点中的排名情况，请分别披露全球本领域上市/在研项目情况、中国注册审批/在研项目情况；

（4）发行人研发管线中药物研发的时间表，结合历史情况清晰披露发行人布局生物药研发管线的主要策略；

（5）发行人在研发管线广度及研发管线速度上的竞争策略，是否已积累足够研发经验保障管线速度，如无请做风险揭示；

（6）结合发行人现有研发管线布局，补充披露产品管线在治疗领域组合、创新类型组合、药品政策组合方面的布局情况。

（三）仿制药

仿制药研发技术难度低于创新药，且可以解决部分病人“用药难”“用药贵”的问题。早期我国制药企业扎堆进入仿制药市场，导致仿制药市场同类仿制药企业泛滥、仿制药品质良莠不齐，仿制药市场也是知识产权诉讼频发的领域。后仿制药审批逐渐缩紧，一致性评价制度出台，仿制药市场得到规范。

1.一致性评价

“根据国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发[2016]8号）、国家药品监督管理局《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告（2018年第102号）》等相关规定，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。逾期未完成的，企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期。逾期再未完成的，不予再注册。对同品种药品通过一致性评价的药品生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面，原则上不再选用未通过一致性评价的品种。

复旦张江（688505）、南新制药（688189）被问询有关一致性评价的相关问题：

（1）发行人仿制药产品通过一致性评价的情况；

（2）未通过一致性评价的具体产品、目前的销售收入及占比情况、一致性评价申请和进展情况、同类药品已通过一致性评价的情况，包括但不限于首家通过一致性评价的时间、目前已通过一致性评价的同类药品的家数等；

（3）发行人仿制药产品中，暂未开展一致性评价工作的产品的收入占比以及对未来销售收入的影响，未按规定时限完成一致性评价对未来生产和销售可能造成的影响；

（4）对未通过一致性评价、暂未开展一致性评价工作的相关事项，按重要性原则进行相关风险揭示并做重大事项提示。

2.诉讼风险

仿制药在国内上市的，需注意在一定时限内遵守“不上市承诺”，避免诉讼风险。根据《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》规定，化学仿制药申请人提交药品上市许可申请时，应当对照已在中国上市药品专利信息登记平台载明的专利信息，针对被仿制药每一件相关的药品专利作出声明，提供声明依据，并在国家药品审评机构信息平台向社会公示。声明分为四类，其中第三类声明为：中国上市药品专利信息登记平台收录有被仿制药品相关专利，仿制药申请人承诺在专利有效期届满之前所申请的仿制药暂不上市。对提交第三类声明的化学仿制药注册申请，技术审评通过的，作出批准上市决定，同时注明应当在专利权期限届满后方可上市销售。根据《专利法》《药品管理法》等法律法规规定，为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品，不视为侵权。

阳光诺和（688621）存在的少量专利有效期尚未届满的仿制药开发项目，被问询：

（1）结合上述专利有效期尚未届满的仿制药开发项目的开展情况和用途；

（2）根据《专利法》《药品注册管理办法》等相关法律法规的规定，说明是否存在侵犯他人知识产权的情形。

仿制药在美国上市的，须向FDA提出简略新药申请（即“ANDA”），该过程中可能受到原研药厂为拖延仿制药上市而提起的战略性诉讼。晶云药物（审核终止）之子公司科睿思向FDA提交ANDA申请后收到原研药厂诺华提起的专利诉讼。受到问询如下：

（1）诺华关于颁发永久禁令的诉讼请求对发行人的潜在影响，是否影响发行人及其下属公司在美国开展相关业务；

（2）报告期内发行人是否存在遭遇该类诉讼的其他情况、发行人的应对措施及对发行人的影响；

（3）请结合发行人与仿制药相关的主要业务模式、境外销售收入占比较高的情况，补充披露发行人仿制药相关业务是否存在面临该类诉讼的较高风险，该类诉讼导致的30个月首仿药申请审批中止对发行人该类业务的影响，发行人是否存在系统性的应对措施；

（4）请就发行人关于沙库巴曲缬沙坦钠片的首仿药申请被诉、可能存在无法上市的风险及对发行人争取获得一项首仿药上市的业务和战略的影响完善风险因素，披露事项对发行人的影响、对本次发行上市的影响，以及发行人的仿制药业务是否存在面临该类诉讼的系统性风险和对发行人的影响。

二、医药研发外包

医药研发外包企业主要为制药企业提供药物研发服务，包括临床前CRO、临床CRO、CMO/CDMO等。药物研发涉及到实验室化学、生物科学、药物安全评价、化学和制剂工艺开发及生产和临床研究服务等多个学科领域，属于知识密集型行业

1.研发人员

基于其行业特性，医药研发外包企业通常储备大量研发人员，美迪西（688202）、药明康城（603259）超过80%的员工为研发人员。美迪西（688202）曾于2017年申报创业板，后于2019年申报科创板时，由于关于核心技术人员、研发人员的描述前后不一致受问询：

（1）统一两次申报关于核心技术人员和研发的相关信息披露，说明核心技术人员的认定及依据；

（2）结合药明康德等同行业上市公司的核心研发人员认定以业务特点，CRO进一步说明只认定一名核心技术人员的做法是否恰当，详细分析并在招股说明书显要位置补充披露相关认定方法的合理性及其与同行业公司的差异，补充披露报告期内主要离职人员人数和工作成果、入职人员的人数和情况，补充披露是否存在认定一名核心技术人员的做法，是否存在规避发行人核心技术人员不得存在重大不利变化要求的情形；

（3）结合核心技术人员的认定情况，说明报告期内董事、高级管理人员及核心技术人员是否发生重大不利变化。

普蕊斯（提交注册）研发人员众多，被质疑是否为劳动密集型劳务企业，是否符合创业板定位。

（1）结合服务人员众多、人员学历和资质等情况，补充披露主营业务的进入壁垒，是否为劳动密集型劳务企业；

（2）结合公司核心竞争力,提供服务的可替代性,在临床项目中的地位和作用，行业未来发展方向与市场潜力，按照《深圳证券交易所创业板企业发行上市申报及推荐暂行规定》的要求,详细分析并披露自身的创新、创造、创意特征，发行人是否符合创业板定位。

2.一体化服务

目前医药研发外包龙头企业如康龙化成（300759）、药明康德（603259）等均开展了全流程一体化的医药研发服务，康龙化成（300759）提供跨越药物发现、药物开发两个阶段的全流程一体化药物研究、开发及生产CRO+CMO解决方案；药明康德（603259）提供临床前CRO、CMO/CDMO等服务，建立了从药物发现到临床前开发、临床试验及小分子化学药生产的贯穿整个新药研发过程的综合服务能力和技术。美迪西主营业务为临床前CRO，主要包括药物发现、药学研究和临床前研究等环节，被问询有关一体化服务的问题

（1）药物发现、药学研究中发行人的从事的具体业务，是否也以动物试验为主，披露临床前研究是否主要针对安评；发行人是否实际从事一体化业务，业务是否完整覆盖安评前的每个环节，是否具有一体化优势和具备完整成型的一体化业务体系；

（2）结合行业发展规律和竞争格局，并结合一些企业向更后端领域开展业务形成全流程产品增加客户粘性的优势、或者在某一环节形成规模优势等行业主要竞争壁垒，补充披露发行人未来的发展方向，是否向一体化业务继续发展，如是，是否需要大量资金设备投入，是否存在业务大幅波动的风险。

三、医疗器械

医疗器械是指单独或者组合应用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料或者其他物品，主要通过物理方式对人体体表及体内产生作用。医疗器械大致分为医疗耗材、医用装备、检测诊断、家庭护理、制药装备五大类，具体情况如下：

1.产品质量

天臣医疗（688013）被江苏省医疗器械检验所出具监督检验报告指出一次性使用包皮吻合器存在不符合事项。赛诺医疗（688108）被相关食品药品监督管理部门处罚，均被问询产品质量相关问题：

（1）报告期内发行人是否存在质量事故或纠纷，是否发生公司产品召回事件，如存在，请披露具体整改或处理的情况、相关事项对发行人经营的影响，公司质量控制制度是否健全并有效实施，是否符合相关法律法规；

（2）报告期内接受飞行检查的情况、发现的问题、公司的整改措施及整改验收情况，上述飞行检查中发现的产品缺陷对公司生产经营的具体影响。

2.联合销售

医疗器械行业存在联动销售（也称“捆绑销售”），指投放设备的同时捆绑销售耗材的情形。根据《关于进一步加强反不正当竞争执法工作的意见》（国市监竞争[2018]48号）规定，“重点查处医院、学校等具有公共管理和服务职能的主体违法收受财物或其他利益的行为，如经营者假借租赁、捐赠、投放设备等形式，贿赂利用职权或者影响力影响交易的医疗机构，捆绑耗材和配套设备销售等损害竞争秩序的行为”。根据《关于印发2017年纠正医药购销和医疗服务中不正之风专项治理工作要点的通知》规定，“加强对医疗机构耗材及配套使用设备采购行为的监督检查，严肃查处假借租赁、捐赠、投放设备等形式，捆绑耗材和配套设备销售等涉嫌商业贿赂不正当竞争行为。”

诺唯赞（688105）、圣湘生物（688289）、热景生物（688068）联动销售问题被问询：

（1）发行人投放仪器是否与试剂形成联动销售，是否构成捆绑销售，是否存在因捆绑销售而被主管部门处罚的情形，是否存在违反《反不正当竞争法》或者违反卫生部相关规定的情形，是否存在商业贿赂等情形；

（2）发行人的诊断仪器和试剂是否存在赠送情况，若存在赠送行为的，说明赠送行为的合规性、相关会计处理是否符合《企业会计准则》规定。

四、医疗服务

目前营利性医疗机构集中于眼科、齿科、辅助生殖等领域，如爱尔眼科（300015）、通策医疗（600763）等医疗服务行业龙头企业。营利性医疗机构普遍存在管理水平不高、合规经营意识较差的问题。

1.管理模式

华厦眼科（提交注册）、普瑞眼科（注册生效）、何氏眼科（301103）被问及与下属医疗机构的管理模式、医疗人员的聘任和管理模式以及获客渠道相关问题：

（1）发行人及其子公司对各眼科专科医院的管理模式，在进行眼科诊疗服务时是否存在销售药品情形。

（2）发行人对眼科专科医院的控制措施，对眼科诊疗服务及药品的保障措施，对医疗安全的保障措施，发行人如何有效管理地域分散在各省市的诸多眼科专科医院。

（3）发行人对分散在各省市的专科医院人员聘任及管理模式，对直营门店人员的聘任及管理模式，是否存在各医院主要管理岗位、医护人员主要由劳务外包人员承担情形。

（4）发行人的获客渠道、获客方式，是否存在通过大量介绍费等途径获取客户情形，是否存在向其他医疗机构违法购买客户个人隐私资料或商业贿赂情形。

2.医疗纠纷

普瑞眼科（注册生效）报告期内涉及多项行政处罚，存在2起经所在区域的医学会、司法鉴定中心鉴定认定的医疗事故；何氏眼科（301103）招股书中披露存在医疗纠纷或事故风险，二者均被问询有关医疗纠纷相关问题：

（1）历史上及目前发行人发生的医疗纠纷或事故的具体情况、涉及患者数量、责任方、赔偿金额，是否属于重大医疗事故，

（2）发行人是否面临民事赔偿责任、行政处罚或刑事责任，发行人是否存在向客户或第三方赔偿的风险；

（3）发行人与上游医疗设备、药品供应商间法律责任划分情况，发行人是否有权向上游供应商索赔；

结语：

生物医药行业细分领域众多且具有较高的政策敏感性和技术创新特征，各细分行业其核心技术内涵大相径庭，面临的政策环境也有较大差异，相关研究难度较高，仅制药行业中疫苗、创新药、仿制药相关的审核问答重点就各不相同。本文旨在从宏观角度归纳各细分行业的特征，基于篇幅限制及可读性的考虑，选取了较有行业特色的审核问答，以供参考。

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