药物临床试验审评审批程序“60日”新规解读

2018-7-29

2018年7月27日，国家药品监督管理局在官方网站发布《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号，以下简称“50号文”），就调整药物临床试验审评审批做出明确规定：“在我国申报药物临床试验的，自申请受理并缴费之日起60日内，申请人未收到国家食品药品监督管理总局药品审评中心否定或质疑意见的，可按照提交的方案开展药物临床试验”。

上述50号文，是在国家食品药品监督管理总局办公厅于2017年12月11日发布《关于调整药物临床试验审评审批的公告（征求意见稿）意见的公告》（以下简称“征求意见稿”）之后的正式文件且已自发布之日（即2018年7月27日）起生效实施，是落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号，以下简称“42号文”）具体文件，是国家积极鼓励医药研发、提高新药研发效率尤其是临床试验管理效率的又一重要举措。其中，42号文明确规定：“受理临床试验申请后一定期限内，食品药品监管部门未给出否定或质疑意见即视为同意，注册申请人可按照提交的方案开展临床试验。”

在50号文正式生效实施前，根据《药品注册管理办法》第三十条规定，申请人启动药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》，即过去我国对药物临床试验申请实行批准制。

50号文规定：申请人申报药物临床试验的，自申请受理并缴费之日起60日内未收到国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称“药审中心”）否定或质疑意见的，即可按照提交的方案开展药物临床试验，即无需再事先申请取得药物临床试验审批文件。这就是坊间所说的“临床试验备案制”。这将有效缩短医药临床试验审评审批时间周期，提高医药临床试验申请的可预期性，促进药品的研发和创新。

但是，尽管作出上述调整，50号文并未取消国家药品监督管理局对药品临床试验的事前实质性审查程序（具体体现见下文所述）。

根据50号文规定，申请人在提出新药首次药物临床试验申请之前，应向药审中心提出沟通交流会议申请，并在确保受试者安全的基础上，确定临床试验申请资料的完整性、实施临床试验的可行性。

同时，50号文在“其他有关事项”也规定，对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。

根据50号文规定，已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。

从上述规定可以判断，沟通交流会议也是开展Ⅲ期临床试验之前的必要性程序。

3.沟通交流会议申请及会议资料准备

根据50号文规定，申请人应按照《药物研发与技术审评沟通管理办法（试行）》要求，提交沟通交流会议申请表。药审中心应及时通知申请人是否召开沟通交流会议，并与申请人商议会议时间。申请人应按沟通交流相关要求按时提交完整的沟通交流会议资料。

根据《药物研发与技术审评沟通管理办法（试行）》规定，沟通会议分为沟通交流会议分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类会议。

A.沟通会议资料的主要内容：药物研发的基本情况；会议资料具体内容，包括会议目的、会议议程、申请人参会名单、药物研发前期研究总结情况、拟开展的临床试验方案或草案、讨论问题清单（包括但不限于从药学、药理毒理学和临床试验方案的设计等方面提出的问题）、支持性数据总结、风险控制计划。

B.会议资料提交时间：Ⅰ类会议的《沟通交流会议资料》应与《沟通交流会议基本信息表》同时提交，Ⅱ类和Ⅲ类会议的《沟通交流会议资料》应在会议召开30日前提交。

根据50号文规定，药审中心应及时通知申请人是否召开沟通交流会议，并与申请人商议会议时间。

根据《药物研发与技术审评沟通管理办法（试行）》第十一条规定：“确定召开沟通交流会议的，Ⅰ类会议一般安排在提出沟通交流后30日内召开，Ⅱ类会议一般安排在提出沟通交流后60日内召开，Ⅲ类会议一般安排在提出沟通交流后75日内召开。”

现有资料、数据或补充完善后的资料、数据能够支持开展临床试验的，申请人即可在沟通交流会议之后或补充资料和数据后提出临床试验申请。同时，申请人应按照相关要求提交新药首次临床试验申请和申报资料。其中对于I期临床试验申请，还应参照《新药I期临床试验申请技术指南》提交申报资料。

2.药物临床试验申请的受理

根据50号文规定，药审中心在收到申报资料后5日内完成形式审查。符合要求或按照规定补正后符合要求的，发出受理通知书。受理通知书应载明：自受理缴费之日起60日内，未收到药审中心否定或质疑意见的，申请人可以按照提交的方案开展临床试验。

同时，根据50号文规定：“本公告中规定的期限以工作日计算。”

根据50号文规定，对于已受理的申报资料不符合审评技术要求的，药审中心可通过沟通交流或补充资料方式一次性告知申请人需要补正的全部内容，申请人应在收到补充资料通知之日起5日内一次性提交补充资料。申请人补充资料后在该申请受理缴费之日起60日内未收到药审中心其他否定或质疑意见的，可按照完善后的方案开展临床试验。申请人未按时限补充资料或补充资料仍不能满足审评要求的，药审中心以暂停临床试验通知书方式通知申请人，并列明目前尚不具备开展临床试验的原因。

根据50号文规定，对于申报资料存在重大缺陷，或临床试验方案不完整的，或缺乏可靠的风险控制措施、存在潜在的临床风险而无法保障临床试验受试者安全的，药审中心以暂停临床试验通知书方式通知申请人，说明目前不支持开展临床试验的理由。药审中心在作出暂停临床试验决定前，应与申请人沟通交流。

根据50号文规定，申请人在解决了暂停临床试验通知书中所列问题后，可向药审中心书面提出答复和恢复临床试验申请。药审中心在收到申请之日起60日内提出是否同意的答复意见。答复意见包括同意恢复临床试验或继续执行暂停临床试验决定，并说明理由。申请人应在收到药审中心书面答复同意恢复意见后方可开展临床试验。

根据50号文规定，申请人对暂停临床试验通知书有异议且无法通过沟通交流解决的，可申请召开专家咨询会或专家公开论证会。

另外，药审中心作出暂停临床试验的决定，在法律性质上应属于系代表国家药品监督管理局作出行政决定，而申请人在此情况下属于行政相对人。因此，仅从权利救济的角度考虑，申请人对暂停临床试验通知书有异议的，也可以相应通过提起行政复议、行政诉讼的方式维护自身权益。

1.申请增加新适应症，应提出新的临床试验申请，或提出沟通交流后决定

根据50号文规定，在已获准开展的临床试验期间，申请增加新适应症的，可提出新的临床试验申请，也可按此办法先提出沟通交流申请后决定。提出新的临床试验申请的，申请时与首次申请重复的资料可免于提交，但应当在申报资料中列出首次申请中相关资料的编号。

2.在可能增加受试者安全性风险情况下的补充临床试验申请

根据50号文规定，对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。药审中心应在规定时限内完成技术审评，并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。

3.申请人定期向药审中心提供药物研发期间安全性更新报告

根据50号文规定，请人在获得首次临床试验许可后，应定期向药审中心提供药物研发期间安全性更新报告，包括全球研发和上市状况、正在进行中和已完成的临床试验、新增的安全性结果、重大生产变更、整体安全性评估、重要风险总结、获益-风险评估和下一年总体研究计划等内容。一般每年一次，于药物临床试验许可后每满一年后的二个月内提交。药审中心可以根据审查情况，要求申请人调整报告周期。逾期未提交的，申请人应暂停药物临床试验。

4.申请人就出现可疑且非预期严重不良反应和毒理研究提示重大安全性风险信号，提交（个例）安全性报告

根据50号文规定，对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和毒理研究提示重大安全性风险信号，申请人应按照《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》中相关要求向药审中心递交（个例）安全性报告。药审中心可以根据审查需要，要求申请人修改临床试验方案，必要时暂停临床试验。

尽管50号文对药物临床试验仍规定了沟通交流会议及实质性审评程序，但其实施将会实质性优化临床试验审评程序，有效避免因政府部门自身原因（审评人员不足、临床试验申请积压等）造成临床试验申请久拖不批的问题，缩短临床试验的审评时间周期，提高医药临床试验申请的可预期性，促进药品的研发和创新。同时，需要注意的是50号文的实施对医药企业也提出了更高的要求，即医药企业若计划在60日的审评周期届满后就实施临时试验的，则相对于50号文实施之前多项准备工作就需要提前实施，如临床研究单位的选择、临床试验方案的准备、伦理审查等。

关于伦理审查，50号文规定提交临床试验申报资料时，需提供伦理委员会审查的相关资料。而且，42号文也明确规定：“注册申请人提出临床试验申请前，应先将临床试验方案提交临床试验机构伦理委员会审查批准。”但是，在50号文实施之前，伦理委员会的审查在实践中通常是在医药企业拿到药物临床试验批件之后进行。鉴于50号文对于临床试验的伦理审查并未明确具体的规定，医药企业在50号文实施后如何办理临床试验的伦理审查，则需要与相关政府部门做具体沟通，也期待有更加明确具体的国家政策发布实施。